Por que a Lilly e a Novo estão apostando na amilina para impulsionar uma nova geração de medicamentos contra a obesidade após os GLP-1s?

A próxima geração de medicamentos de grande sucesso contra a obesidade não está tentando substituir os remédios da classe dos GLP-1.

A estratégia das farmacêuticas é outra: desenvolver tratamentos que possam ser usados em conjunto com os medicamentos já disponíveis para ampliar a perda de peso ou oferecer novas alternativas para os milhões de pacientes que talvez não obtenham resultados suficientes com os GLP-1.

É nesse contexto que surge uma nova geração de injeções, comprimidos e combinações de medicamentos que atuam sobre a via da amilina. Trata-se de um hormônio produzido pelo pâncreas e liberado junto com a insulina, que ajuda a controlar a fome e a sensação de saciedade. Para empresas como Eli Lilly e Novo Nordisk, além de várias outras farmacêuticas, a amilina representa mais uma via biológica que pode ser explorada no tratamento da obesidade e do diabetes tipo 2, sozinha ou em combinação com medicamentos que já existem.

A Lilly deu uma amostra promissora dessa estratégia nesta semana.

O medicamento experimental da empresa que atua sobre a amilina, a eloralintida, levou a uma perda de peso significativamente maior quando combinado com a tirzepatida, princípio ativo dos populares Zepbound e Mounjaro, em um estudo de Fase 2 com pessoas com obesidade e diabetes tipo 2.

Após 48 semanas, os participantes que receberam a combinação na dose mais alta perderam, em média, 23,3% do peso corporal. Entre aqueles que receberam apenas uma dose alta de tirzepatida, a perda média foi de 14,8%. Os números vêm de uma análise de eficácia que considera apenas os pacientes que permaneceram em tratamento durante o estudo.

“Esses resultados são animadores”, disse Benjamin Bikman, professor da Brigham Young University e especialista em saúde metabólica e resistência à insulina. “Pessoas com diabetes tipo 2 normalmente perdem menos peso com essas terapias do que aquelas que não têm diabetes.”

A Lilly está desenvolvendo a eloralintida tanto como tratamento independente quanto em combinação com a tirzepatida. As duas versões são vistas por alguns analistas como uma possível fonte importante de receita para a empresa no futuro.

David Risinger, analista da Leerink Partners, estima que os produtos à base de eloralintida da Lilly possam chegar a US$ 23,2 bilhões (R$ 121,104 bilhões) em vendas anuais até o fim de 2035. Segundo ele, a versão isolada deve chegar ao mercado primeiro, em 2029, seguida pela combinação, em 2030.

“Existem milhões de pessoas, potencialmente mais de 10 milhões, que já experimentaram um GLP-1 e não tiveram bons resultados por questões de eficácia, problemas de tolerabilidade ou fatores genéticos que fazem com que simplesmente não respondam a esses medicamentos”, disse Risinger à CNBC. “Acreditamos que esse novo mecanismo, esse análogo da amilina, oferecerá uma alternativa importante de tratamento para esses pacientes, tanto sozinho quanto em combinação com outros medicamentos.”

Risinger vê um potencial ainda maior para a eloralintida usada sozinha, diante da “enorme população de pacientes” que não obteve bons resultados com os GLP-1 disponíveis atualmente. A Lilly, por sua vez, continua enxergando uma oportunidade clara na combinação dos dois medicamentos.

“Os pacientes podem não conseguir o resultado de que precisam com um medicamento como a tirzepatida”, disse Ken Custer, presidente da divisão de Saúde Cardiometabólica da Lilly, em entrevista. “E talvez também não consigam o que precisam usando apenas a eloralintida.”

Bikman também vê espaço para a combinação em pacientes que começaram o tratamento com tirzepatida, mas chegaram a um platô na perda de peso.

Mas a Lilly ainda precisa confirmar esses resultados. Os dados vêm de um estudo de Fase 2 relativamente pequeno, e a empresa terá de reproduzi-los em estudos de Fase 3, que devem começar ainda este ano.

A Lilly também pretende melhorar a tolerabilidade da combinação nos próximos estudos. Dependendo da dose, entre 10,8% e 27% dos pacientes que receberam os dois medicamentos interromperam o tratamento por causa de efeitos colaterais. Entre os que receberam apenas tirzepatida, esse índice foi de 2,9%.

“Uma terapia só funciona se o paciente conseguir continuar usando o medicamento. Por isso, na Fase 3, a tolerabilidade será tão importante quanto a eficácia”, disse Bikman.

A Dra. Caroline Apovian, codiretora do Center for Weight Management and Wellness, do Brigham and Women’s Hospital, foi ainda mais direta: “27% não é um número bom.”

Ainda assim, os resultados reforçam um conjunto cada vez maior de evidências de que a amilina pode se tornar uma ferramenta importante no tratamento da obesidade e do diabetes.

A Lilly não é a única empresa apostando nisso. A Novo Nordisk vem desenvolvendo uma estratégia semelhante há anos.

O medicamento experimental da Novo à base de amilina, a cagrilintida, apresentou perda de peso significativa quando usada sozinha em um estudo de estágio avançado. Quando combinada com a semaglutida — combinação conhecida como CagriSema —, a perda de peso foi ainda maior nos estudos clínicos. A expectativa é que a CagriSema chegue ao mercado no início do próximo ano, seguida pela cagrilintida isolada e por uma versão de dose mais alta da CagriSema em 2028.

A Novo também está desenvolvendo outro tratamento, chamado amycretin, ou zenagamtida. Trata-se de uma única molécula que atua tanto sobre o GLP-1 quanto sobre a amilina para tratar a obesidade e o diabetes tipo 2. A farmacêutica dinamarquesa está testando o medicamento em uma versão de aplicação semanal e outra em comprimido de uso diário. No início deste ano, o tratamento apresentou resultados promissores em um estudo de Fase 2.

Outras empresas, como Pfizer, AstraZeneca e Viking Therapeutics, também estão desenvolvendo medicamentos que atuam sobre a amilina.

Amilina versus GLP-1

A primeira (e, até agora, única) terapia baseada em amilina aprovada nos Estados Unidos chegou ao mercado há mais de duas décadas. Ela é usada como complemento às refeições por pessoas com diabetes que fazem tratamento com insulina. A adoção, porém, foi limitada, em parte porque o medicamento precisava ser aplicado várias vezes ao dia.

Os novos tratamentos em desenvolvimento têm ação prolongada. Isso significa que foram projetados para imitar os efeitos da amilina por mais tempo e, por isso, podem ser administrados uma vez por semana, explicou Bikman.

Assim como o GLP-1, a amilina ajuda a produzir sensação de saciedade, reduzir o apetite e retardar o esvaziamento do estômago. A diferença é que ela faz isso por meio de uma via biológica completamente diferente.

“É o mesmo resultado, mas por um caminho diferente”, disse Bikman à CNBC.

A ideia é que atuar sobre várias vias ao mesmo tempo possa levar a uma perda de peso maior e trazer outros benefícios metabólicos do que atuar sobre uma única via, sem depender exclusivamente do aumento da dose de um único medicamento.

Novos dados divulgados pela Novo nesta semana sugerem que os benefícios podem ir além da perda de peso e de outras mudanças físicas.

Em um estudo de um ano que utilizou ressonância magnética funcional (método não invasivo usado para medir a atividade cerebral durante determinadas tarefas), a CagriSema reduziu o chamado “ruído alimentar”, ou seja, os pensamentos persistentes sobre comida, além de apresentar melhorias relacionadas à saúde dos órgãos e dos ossos.

Segundo a Novo, a CagriSema também alterou a forma como o cérebro reagia a alimentos altamente calóricos e considerados tentadores. As mudanças ocorreram em regiões associadas ao desejo, ao prazer e ao autocontrole em pessoas com sobrepeso ou obesidade.

“O sinal no cérebro muda de uma forma que, na verdade, está associada a uma melhora na qualidade de vida”, disse Martin Holst Lange, diretor científico da Novo, em entrevista.

O desenvolvimento de medicamentos que atuam sobre várias vias hormonais, em vez de apenas uma, faz parte de uma mudança mais ampla na corrida por novos tratamentos contra a obesidade, e não se limita à amilina.

A tirzepatida, por exemplo, já combina GLP-1 e GIP. Já a retatrutida, medicamento experimental da Lilly, acrescenta o glucagon a essa combinação. A retatrutida produziu alguns dos maiores índices de perda de peso já registrados em estudos de medicamentos contra a obesidade. Segundo Bikman, os dados publicados até agora também mostram reduções significativas na gordura do fígado, nos níveis de triglicerídeos e na insulina em jejum.

Ainda é cedo para dizer se os medicamentos que combinam a amilina com outras vias serão superiores à tirzepatida ou a outros tratamentos que estão sendo desenvolvidos. Eles ainda precisam passar por novos estudos clínicos e pelo processo de avaliação regulatória.

Por enquanto, as empresas farmacêuticas estão mirando um objetivo mais amplo e compartilhado: oferecer aos pacientes um leque maior de opções para tratar a obesidade e o diabetes, permitindo que o tratamento seja adaptado às necessidades de cada pessoa.